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July 31, 2021

El cráneo y la médula ósea vertebral son reservorios de células mieloides para las meninges y el parénquima del SNC.

Cómo sortear la barrera hematoencefálica

Las meninges comprenden tres membranas que rodean y protegen el sistema nervioso central (SNC). Estudios recientes han señalado la existencia de células mieloides que residen allí, pero se sabe poco sobre su ontogenia y función, y no está claro si otras poblaciones de células inmunes meníngeas tienen papeles importantes (ver Perspectiva de Nguyen y Kubes). Cugurra et al. encontraron en ratones que una gran proporción de células mieloides que se reponen continuamente en la duramadre no son derivadas de la sangre, sino que transitan desde la médula ósea craneal a través de canales especializados. En modelos de lesión del SNC y neuroinflamación, los autores demostraron que estas células mieloides tienen un fenotipo inmunorregulador en comparación con sus contrapartes más inflamatorias derivadas de la sangre. Del mismo modo, Brioschi et al. muestran que las meninges hospedan células B que también se derivan de la médula ósea del cráneo, maduran localmente y probablemente adquieren un fenotipo tolerogénico. Además, encontraron que los cerebros de los ratones envejecidos están infiltrados por una segunda población de células B asociadas a la edad, que provienen de la periferia y pueden diferenciarse en células plasmáticas secretoras de autoanticuerpos después de encontrar antígenos del SNC. Juntos, estos dos estudios pueden informar el tratamiento futuro de enfermedades neurológicas.

Ciencias, abf7844, abf9277, este número p. eabf7844, pág. eabf9277; véase también abj8183, pág. 396

Resumen estructurado

INTRODUCCIÓN

Las células mieloides son muy heterogéneas, con distintas ontogenias y funciones inmunes. Se reconoce cada vez más el papel diverso de las poblaciones mieloides, incluidos los monocitos, macrófagos y neutrófilos, en la homeostasis de la función del sistema nervioso central (SNC). Los bordes del cerebro, incluida la duramadre de las meninges, albergan un conjunto sustancial de células mieloides que median la vigilancia inmunitaria del SNC. Durante la lesión y la neuroinflamación, las células mieloides se infiltran en el SNC y muestran funciones heterogéneas de la microglía, los macrófagos residentes del SNC. Comprender la ontogenia mieloide en los bordes del SNC y en el parénquima del SNC bajo homeostasis y durante perturbaciones es fundamental para comprender los mecanismos básicos que subyacen a las respuestas inmunitarias en el SNC enfermo y para el diseño de enfoques terapéuticos para las afecciones neurológicas asociadas con la inflamación, como las lesiones, enfermedades neurodegenerativas crónicas, infecciones del SNC y tumores cerebrales.

RAZÓN FUNDAMENTAL

Las células mieloides son contribuyentes críticos a la función del SNC, sin embargo, los orígenes de estas células en los límites del SNC y las rutas de su migración al parénquima del SNC en condiciones inflamatorias o neurodegenerativas siguen sin estar claras. En determinadas circunstancias, por ejemplo, la infiltración de monocitos en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) o después de una lesión del SNC, las poblaciones mieloides desempeñan funciones protectoras y patológicas. Racionalizamos que estas funciones heterogéneas pueden representar diversos orígenes celulares y buscamos investigar las fuentes de infiltrados de células mieloides y las rutas por las que acceden al parénquima lesionado o inflamado. Los canales que conectan la médula ósea del cráneo con la duramadre para permitir la migración de neutrófilos durante el accidente cerebrovascular se describieron previamente. Por lo tanto, exploramos si estos canales y el nicho de la médula ósea del cráneo también permiten el mantenimiento de la reserva mieloide dural del cerebro bajo homeostasis y en modelos de ratón de enfermedades del SNC. Además, ampliamos nuestras observaciones al nicho de la médula ósea de las vértebras como una fuente potencial de células mieloides para la duramadre espinal.

RESULTADOS

Utilizando el emparejamiento parabiótico de ratones WT-UBC-GFP o CD45.1-CD45.2 que comparten la circulación sanguínea, observamos un grupo sustancial de monocitos y neutrófilos en el cerebro y la duramadre de la médula espinal que no eran derivados de la sangre y no habían surgido de progenitores intrínsecos tisulares o proliferación local. Utilizando varios enfoques, incluido el trasplante de colgajo óseo de calvaria y regímenes de irradiación selectiva con protección de la cabeza o el cuerpo y transferencias de médula ósea, encontramos que estas células mieloides no derivadas de la sangre se habían originado en la médula ósea del cráneo y las vértebras. Reconfirmamos la existencia de canales de la médula ósea del cráneo y la duramadre y describimos la presencia de canales similares que conectan la médula ósea de las vértebras de la médula espinal con la duramadre espinal, lo que permite una ruta anatómica para la migración mieloide constante desde los depósitos de médula ósea locales. Después de varios modelos de lesión del SNC, incluida la lesión de la médula espinal, EAE y aplastamiento del nervio óptico, mostramos que la médula ósea asociada al SNC contribuye a la infiltración del SNC parenquimatosa. Utilizando la secuenciación de ARN unicelular, demostramos funciones potencialmente no redundantes para la sangre y los monocitos derivados de la médula ósea del SNC que se infiltran en la médula espinal durante la lesión de la médula espinal y la EAE, con células derivadas de la sangre que muestran un fenotipo más inflamatorio y posiblemente patógeno.

CONCLUSIÓN

Nuestros resultados muestran que los nichos de la médula ósea adyacentes al cerebro y la médula espinal suministran monocitos a las meninges en condiciones de homeostasis y después de una lesión del SNC o una enfermedad neuroinflamatoria. Además, demostramos que las células mieloides derivadas del borde del SNC pueden migrar a través de las barreras meníngeas hacia el parénquima en condiciones inflamatorias y nocivas. Las células mieloides derivadas del borde del SNC exhiben un fenotipo menos inflamatorio y más regulador en comparación con sus contrapartes derivadas de la sangre en modelos de lesión del SNC y neuroinflamación. Por lo tanto, es posible que estas células desempeñen funciones críticas en la regulación, y posiblemente en la atenuación, de las respuestas inmunitarias en otros contextos, como las infecciones del SNC y los tumores cerebrales. La comprensión de la función de las células mieloides derivadas del borde del cerebro en la vigilancia inmunológica del SNC en fisiología y patología puede conducir al desarrollo de vías terapéuticas para tratar enfermedades neurológicas.

Las células mieloides del cráneo y las vértebras de la médula ósea irrigan los bordes del cerebro y el SNC durante la salud y la enfermedad.

En la homeostasis, las meninges durales albergan un conjunto de monocitos derivados de fuentes locales de médula ósea que pueden diferenciarse en macrófagos residentes en tejidos. Durante la lesión del SNC, los monocitos derivados de la médula ósea pueden infiltrar el parénquima del SNC desde los bordes del cerebro.

Abstracto

Las meninges son una estructura membranosa que envuelve el sistema nervioso central (SNC) que alberga un rico repertorio de células inmunes que median la vigilancia inmunitaria del SNC. Aquí, informamos que las meninges del ratón contienen un grupo de monocitos y neutrófilos suministrados no por la sangre sino por el cráneo adyacente y la médula ósea vertebral. En condiciones patológicas, incluida la lesión de la médula espinal y la neuroinflamación, las células mieloides que se infiltran en el SNC pueden originarse en los bordes del cerebro y mostrar firmas transcripcionales distintas de sus contrapartes derivadas de la sangre. Por lo tanto, los bordes del SNC están poblados por células mieloides de nichos de médula ósea adyacentes, estratégicamente colocadas para suministrar células inmunes innatas en condiciones homeostáticas y patológicas. Estos hallazgos exigen una reinterpretación de la infiltración de células inmunitarias en el SNC durante la lesión y la autoinmunidad y pueden informar acerca de futuros enfoques terapéuticos que aprovechen las células inmunitarias meníngeas.