January 17, 2022

Buscando al espacio para curar la osteoartritis

En 1976, Alan Grodzinsky ’71, ScD ’74, se sentía un poco frustrado.

Había pasado dos años impartiendo un curso básico sobre física de semiconductores y circuitos en el Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación del MIT, aprendiendo el material en el campo de rápido movimiento a medida que avanzaba. Eso no le dejó tiempo para investigar. Entonces surgió una oportunidad de oro.

Con la ayuda del fallecido Irving London, fundador del Programa Harvard-MIT en Ciencias de la Salud y Tecnología, Grodzinsky ganó un año sabático en el Boston Children’s Hospital bajo la tutela del fallecido Mel Glimcher, jefe de cirugía ortopédica e investigador pionero en biología. de huesos humanos y colágeno.

Glimcher quería iniciar un proyecto de investigación sobre el cartílago, la resistente matriz de fibras que recubre las articulaciones, y sobre la osteoartritis, la enfermedad crónica y dolorosa que rompe ese cartílago.

Encajaba perfectamente con Grodzinsky, de 29 años, que había obtenido su ScD estudiando las propiedades eléctricas del colágeno, uno de los componentes del cartílago. A finales de año, estaba en el camino que ha seguido desde entonces: tratando de encontrar tratamientos efectivos para la osteoartritis, la principal causa de dolor crónico y discapacidad en todo el mundo. Afecta a más de 30 millones de estadounidenses y a cientos de millones en todo el mundo.

“Es una enorme carga financiera y una carga de discapacidad. Y aunque no es fatal, ciertamente contribuye a la pérdida de la calidad de vida ”, dice Joseph Buckwalter, cirujano ortopédico y experto en osteoartritis con sede en Iowa, que conoce a Grodzinsky desde hace décadas. “Los costos de los reemplazos totales de articulaciones, principalmente de rodillas y caderas, es uno de nuestros principales gastos de salud”.

Sin plan para el dolor

La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. No ha aprobado ningún medicamento modificador de la enfermedad para la osteoartritis, medicamentos que tratan la afección subyacente en lugar de solo los síntomas. Grodzinsky dice que la mayoría de los enfermos son los analgésicos como Motrin, las inyecciones ocasionales de esteroides y, finalmente, la cirugía de reemplazo de articulaciones. En los EE. UU. Se realizan más de un millón de reemplazos de rodilla y cadera cada año, y se espera que el número aumente a medida que la población envejece.

Si bien las personas mayores son más susceptibles a la osteoartritis, Grodzinsky ha centrado gran parte de su investigación en las personas más jóvenes, en particular las atletas, que a menudo desarrollan la afección después de lesiones de rodilla.

Cada año, decenas de miles de mujeres jóvenes sufren lesiones en los ligamentos cruzados anteriores de las rodillas. “Cuando doy mi curso en el MIT relacionado con la biomecánica”, dice Grodzinsky, “pregunto sobre las lesiones del ligamento cruzado anterior y hoy levantan tantas manos como en el pasado. Recientemente enseñé un curso de la Facultad de Medicina de Harvard, y de los 20 estudiantes en la clase, cuatro mujeres habían sufrido desgarros del ligamento cruzado anterior y una estaba en su tercera cirugía “.

Los médicos pueden reparar estos desgarros, dice, pero tanto los hombres como las mujeres que sufren lesiones en las articulaciones todavía tienen un alto riesgo de desarrollar osteoartritis en los años siguientes. Y aunque los reemplazos de rodilla pueden contrarrestar los efectos de la osteoartritis, los médicos se muestran reacios a realizar este tipo de cirugía en personas más jóvenes porque probablemente será necesario repetirla después de que se desgaste la primera articulación artificial.

Un implante de rodilla puede durar años, dice Buckwalter, pero “tendría pesadillas haciéndolo en alguien menor de 40 años, porque las probabilidades son casi abrumadoras de que necesitará otro”.

Rx de nanopartículas

Los investigadores han identificado medicamentos existentes que podrían aliviar la aparición de la osteoartritis, pero se ven obstaculizados por el hecho de que el cartílago no tiene un suministro de sangre natural, dice Grodzinsky. Cuando los médicos inyectan un esteroide en la articulación de la rodilla para reducir la inflamación, el cuerpo elimina la mayor parte del medicamento antes de que llegue al cartílago.

Para abordar este problema, su laboratorio ha sido pionero en la investigación con nanopartículas, rodillas de cadáveres humanos e incluso misiones a la Estación Espacial Internacional.

Seis días después de que una rodilla artrítica fuera tratada con nanopartículas que contienen factor de crecimiento similar a la insulina 1 (azul), las partículas han penetrado a través del cartílago de la articulación de la rodilla.

BRETT GEIGER Y JEFF WYCKOFF

Comenzando con ese año sabático hace más de cuatro décadas, Grodzinsky aprendió un hecho vital sobre el cartílago. Si bien las fibras de los tejidos en sí brindan algo de soporte a nuestras articulaciones, gran parte de su fuerza proviene de sus propiedades electrostáticas. “Resulta que aproximadamente la mitad de la rigidez mecánica a la compresión de nuestro cartílago se debe a interacciones repulsivas electrostáticas entre cadenas de azúcar cargadas negativamente”, dice.

Esta matriz tisular cargada negativamente también ofrece una forma de administrar medicamentos directamente en el tejido: cargándolos en nanopartículas cargadas positivamente. El equipo de Grodzinsky ha podido demostrar en el cartílago de la rodilla de un cadáver humano que tales partículas pueden contrarrestar la inflamación temprana y el daño causado por las lesiones.

El trabajo inicial de nanopartículas fue iniciado hace varios años por la ex estudiante de doctorado de Grodzinsky, Ambika Bajpayee, MNG ’07, PhD ’15, ahora profesora en la Northeastern University. Bajpayee luego colaboró ​​con Paula Hammond, jefa del departamento de ingeniería química del MIT, quien fue pionera en el uso de nanopartículas para administrar medicamentos a tumores cancerosos.

En el laboratorio de Grodzinsky, las nanopartículas que contienen el fármaco se inyectan en las articulaciones de los animales, tal como lo harían en los pacientes humanos, dice, y “una vez que están adentro, si se usan en la concentración correcta, pueden permanecer en el interior durante muchas semanas ”, anidado en la matriz fibrosa.

El grupo se ha concentrado en entregar dos medicamentos que ya están aprobados para uso humano.

Uno es el antiinflamatorio dexametasona, que también se ha utilizado con éxito para tratar problemas respiratorios en algunos pacientes hospitalizados con covid-19. El otro es el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), una hormona que promueve el crecimiento del tejido óseo y cartilaginoso y se ha utilizado en niños que nacen más pequeños de lo normal.

La dexametasona reduce la degradación del cartílago después de una lesión, dice Grodzinsky, mientras que el IGF-1 puede promover la reparación del tejido.

Se han realizado estudios en animales utilizando IGF-1 en colaboración con Hammond, y el laboratorio de Grodzinsky también ha extendido este tratamiento experimental a tejidos humanos, basándose en muestras de personas muertas. Hasta ahora, el laboratorio ha podido obtener piezas de hueso de la rodilla, cartílago y cápsula de la articulación sinovial de 45 donantes, dice Garima Dwivedi, investigadora postdoctoral en el laboratorio.

Dwivedi y sus colegas colocan las muestras en pozos integrados en placas de plástico y las mantienen metabólicamente activas. Luego aplican un impacto mecánico que imita lo que sucede en una lesión de rodilla. Eso libera moléculas inflamatorias conocidas como citocinas y comienza un proceso similar al que ocurre en la osteoartritis.

Espacio exterior

En este trabajo, los investigadores colocan las nanopartículas en el medio de cultivo que baña las muestras de tejido, una técnica que también podrían utilizar en futuros experimentos en la estación espacial, que se ha convertido en un imán para los investigadores que estudian las enfermedades del envejecimiento.

Los científicos saben desde hace años que los tejidos humanos envejecen más rápidamente en la órbita terrestre baja que en la Tierra, aunque las razones son algo misteriosas. Un análisis estimó que los músculos y huesos de los astronautas se atrofian 10 veces más rápido en microgravedad.

Descubrir cómo reparar el daño articular puede ser crucial para futuras misiones espaciales a largo plazo.

Con fondos de los NIH y la NASA, el laboratorio de Grodzinsky envió muestras de tapones óseos y cartílagos de la rodilla y tejidos sinoviales a la EEI en 2019 y 2020. Esperaban determinar si una enfermedad similar a la osteoartritis podría iniciarse “en un plato” para simular lo que sucede. en humanos después de una lesión de rodilla, utilizando el entorno de microgravedad para explorar y eliminar los procesos mecánicos en el trabajo, e intentar tratarlo con dexametasona e IGF-1.

Los resultados preliminares han sido alentadores, dice. En el viaje más reciente a la EEI, el laboratorio descubrió que ambos fármacos redujeron el daño en muchas de las muestras de cartílago.

“Dado que la mayoría de los investigadores en estos días enfatizan que probablemente no habrá una sola fórmula mágica, creemos que la capacidad de probar combinaciones de medicamentos in vitro es un importante paso adelante”, dice Grodzinsky.

El trabajo en microgravedad también puede pagar dividendos para futuras misiones espaciales, dice Dwivedi. Los astronautas, que se ejercitan intensamente en el espacio para contrarrestar la atrofia que los músculos y huesos tienden a sufrir en condiciones de ingravidez, tienen tres veces más probabilidades de sufrir lesiones por impacto que las personas en la Tierra, dice, por lo que descubrir cómo reparar el daño articular puede ser crucial. para futuras misiones espaciales a largo plazo.

Mentoría compasiva

Grodzinsky siempre pareció destinado a encontrar un hogar en el MIT.

Al crecer en Long Island, donde asistió a escuelas públicas en el floreciente suburbio de la posguerra de East Meadow, a veces visitaba a su hermano mayor, Stephen Grodzinsky ’65, SM ’67, en Burton House. Recuerda haber pensado: “Esto me parece genial”.

Luego pasó a obtener su ScD con el difunto James Melcher, director del Laboratorio de Sistemas Electromagnéticos y Electrónicos de la escuela. Pero pronto golpeó la recesión, y los únicos puestos que le ofrecieron fueron un postdoctorado en el helado Saskatchewan y una cátedra asistente de música e ingeniería en Brasil. Sus mentores, incluido Ioannis Yannas, mejor conocido por inventar la piel artificial, lo alentaron a quedarse y le ofrecieron un puesto de profesor en ingeniería eléctrica. Ha estado en el Instituto desde entonces.

En 1995, el MIT creó el Centro de Ingeniería Biomédica para avanzar en la investigación en lo que entonces era un nuevo campo. Tres años más tarde, Grodzinsky fue nombrado para su puesto actual como director. En ese momento, su afiliación a la facultad cambió al recién formado Departamento de Ingeniería Biológica, con nombramientos conjuntos en EECS e ingeniería mecánica.

Grodzinsky cree que cualquier éxito de investigación que haya logrado ha sido el resultado directo de los “tremendos estudiantes de doctorado y posdoctorado que pudimos obtener en el MIT”. Ellos, a su vez, han prosperado bajo su compasiva tutoría.

“Ha sido un placer trabajar con él, principalmente porque te da mucha independencia para que se desarrollen tus propias ideas”, dice el postdoctorado Dwivedi. “Y no importa quién eres y en qué etapa de tu carrera te encuentras, él te escucha con la mayor atención y respeto”.

El profesor Gropdzinsky y su esposa Gail
Grodzinsky y su esposa, Gail, ahora neuropsicóloga pediátrica en el Boston Children’s Hospital, se conocieron tocando música de cámara.

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Ella también aprecia su apoyo personal. Cuando sus padres en India contrajeron covid en abril, él “me dio tiempo libre para ayudar a cuidarlos”, dice.

El propio Grodzinsky ha logrado evitar la osteoartritis, a pesar de que, a los 74 años, se encuentra en una categoría de riesgo principal para la enfermedad.

Tal vez, reflexiona, es porque su vocación como músico lo ha mantenido ágil. Después de años de lecciones de piano en Third Street Music School Settlement en Nueva York, se convirtió en el violista principal de la Orquesta Sinfónica del MIT como estudiante. También tocó en cuartetos de cuerda independientes después de terminar su ScD y conoció a su esposa, Gail, que tocaba música de cámara.

Después de poner un pie oficialmente en el campus como estudiante a los 18 años, dice con una sonrisa, “de alguna manera, nunca he podido encontrar la manera de irme”.